2026.V1版NCCN指南更新要点

• 风险分类修订
  • DI信息缺失时基于其他可用因素分层，倍体可通过二代测序推断
• 系统治疗原则修订
  • 桥接治疗适用性根据缓解程度决定，诱导治疗后PR及以上可进行巩固治疗，桥接治疗可根据PR性质选择
  • 高危疾病维持治疗：需与免疫治疗结束后处于缓解期的患者讨论依氟鸟氨酸治疗选项，适用人群为缓解、既往系统治疗达PR及以上、完成抗GD2抗体巩固后免疫治疗的患者
  • 新增复发/难治性疾病系统治疗章节
  • 依氟鸟氨酸为缓解且对既往治疗有应答患者的治疗选择（2B类）
• 影像学原则修订
  • 新型放射性示踪剂尚在研发中，可用于特定患者，目前数据不足不推荐常规用于诊断成像和疗效评估
• 手术原则修订
  • 多学科讨论需纳入外科、诊断及介入放射科、内科肿瘤学、放疗科、病理科，必要时纳入营养师
  • 手术目标为原发肿瘤大体全切，若残留病灶粘连重要结构，强行切除会导致并发症、器官功能障碍或延迟术后系统治疗则不予切除
  • 婴儿出现腹腔间隔室综合征、严重呼吸衰竭或肝肿大导致的危及生命症状时，可考虑剖腹手术及囊袋放置降低腹内压
  • 颈/颈胸段手术需评估血管、臂丛神经根受累情况，妥善识别并保护重要结构
  • 胸腔手术：胸腔镜入路可用于选择性病变；存在椎管内侵犯需多学科讨论；多节段胸椎旁肿瘤需术前评估脊髓动脉分支，尽可能保留，必要时可残留部分肿瘤
• 随访与迟发效应监测修订
  • 治疗结束后随访检查新增糖化血红蛋白、铁蛋白、生殖相关实验室指标（卵泡刺激素、黄体生成素、抗缪勒管激素、抑制素B）
  • 系统治疗结束≥2年迟发效应监测：参考COG生存指南，筛查甲状腺、心脏、肺、肾脏、骨骼、生殖健康、第二肿瘤（尤其甲状腺、肾脏）等治疗相关迟发效应

国际神经母细胞瘤风险组（INRG）分期

• L1：局限性肿瘤未累及重要结构，局限于单一体腔
• L2：局部区域肿瘤，存在1项及以上影像学定义的危险因子
• M：远处转移性疾病（除外MS期）
• MS：18月龄以下患儿，转移局限于皮肤、肝脏和/或骨髓（受累<10%）

诊断性检查

组织样本采集

• 局限性无影像学定义风险因素的疾病可考虑手术切除；需活检且微创手段无法获得足够组织时，优先选择开放活检
• 多针芯活检可提供足够组织，需满足组织学和分子检测需求，足够的剩余组织鼓励用于研究
• 不推荐细针抽吸活检
• 需经验丰富的病理科医生评估冷冻切片确认样本充足性，排除坏死组织
• 活检延迟指征：<2月龄伴进行性肝肿大的患者、存在凝血功能障碍/ impending器官衰竭等安全风险的婴儿，待病情稳定后再行活检；<6月龄L1期肾上腺肿瘤，实性最大径≤3.1cm或囊性占比≥25%且最大径≤5cm无需活检

双侧骨髓穿刺及环钻活检

• 罕见情况下骨髓为唯一诊断材料时，需尽可能获取足够样本完成全套生物标志物检测

辅助检查

病史与查体

• 关注腹部包块、器官肿大，完善全面神经系统查体
• 家族史关注亲属神经母细胞瘤或其他儿童肿瘤病史

实验室检查

• 必需检查：全血细胞计数+分类、综合代谢组、高香草酸/香草扁桃酸（仅骨髓为诊断材料或初始不进行活检时为诊断必需）
• 特定病例可选检查：肝脏受累或出血风险高者查凝血酶原时间/国际标准化比值；可考虑乳酸脱氢酶、铁蛋白；育龄期患者查妊娠试验
• 拟行系统治疗患者：含铂化疗前行听力图；含蒽环类化疗前行超声心动图、心电图；预计接受大剂量烷化剂治疗患者转诊至生育专科讨论生育力保存方案

影像学检查

• 平扫+增强MRI或增强CT评估软组织病变
• 椎旁病变或怀疑神经根/脊髓受累时行脊柱平扫+增强MRI
• 存在神经系统症状或临床指征时行头颅平扫+增强MRI或颅骨/眼眶增强CT
• 碘-123间碘苄胍显像（可行SPECT或SPECT/CT）评估转移性病变
• 间碘苄胍不摄取或怀疑混合摄取的患者行氟代脱氧葡萄糖-PET检查，<6月龄L1期肾上腺肿瘤（实性最大径≤3.1cm或囊性占比≥25%且最大径≤5cm）无需行此项检查

病理学原则

样本采集

• 病理工作流需满足组织学诊断、预后分类及生物标志物检测需求，以支持治疗决策
• 组织获取要求
  • 初诊样本：手术切除（有临床指征时）；切口活检>1cm³；16G针穿刺至少10针，理想长度20-30mm
  • 仅双侧骨髓活检及凝块切片不足以评估国际神经母细胞瘤病理学分类（INPC）相关特征
  • 必要时可选择开放手术获取足量标本，提前明确所需组织量及保存类型（福尔马林固定石蜡包埋、新鲜、冰冻等）可提高检测成功率
• 建议病理科、肿瘤科、外科、放射科多学科协作完成采样

组织学分类

• 诊断需遵循国际癌症报告合作组织（ICCR）及INPC标准，分类评估需采用治疗前获取的诊断样本
• 常规行苏木精-伊红（H&E）染色诊断，小样本、特殊部位或未分化亚型可加做免疫组化：神经元标志物（嗜铬粒蛋白、突触素）、神经嵴标志物（强烈推荐PHOX2B、酪氨酸羟化酶）
• INPC基于以下特征将外周神经母细胞性肿瘤分为预后良好组（FH）和预后不良组（UH）
  • 肿瘤分类（依据雪旺氏基质发育及神经母细胞分化程度）：神经母细胞瘤（雪旺氏基质贫乏型，含未分化、低分化、分化中亚型）；节细胞神经母细胞瘤，结节型（复合型，雪旺氏基质丰富/主导及基质贫乏，需评估神经母细胞瘤成分的分化程度）；节细胞神经母细胞瘤，混合型（雪旺氏基质丰富型）；节细胞神经瘤（雪旺氏基质主导型）
  • 注：活检样本诊断混合型节细胞神经母细胞瘤或节细胞神经瘤时，需注明“基于有限标本评估为预后良好组织学，存在采样未发现神经母细胞瘤结节的可能”
  • 核分裂核碎裂指数（MKI）：计数每5000个神经母细胞中的核分裂及核碎裂细胞数，分为低（<100/5000细胞）、中（100-200/5000细胞）、高（≥200/5000细胞）
  • 诊断时年龄

生物标志物检测

• 预后相关标志物
  • MYCN扩增：与疾病侵袭性相关，所有神经母细胞瘤及节细胞神经母细胞瘤结节型的神经母细胞瘤结节均需检测；可通过荧光原位杂交（FISH）、微阵列、二代测序（NGS）检测；FISH结果定义为未扩增（2拷贝/细胞）、获得（>2-8拷贝/细胞或<4倍升高）、扩增（>8拷贝/细胞或≥4倍升高）
  • 片段染色体异常（SCA）：包括1p、11q、17q等，与侵袭性疾病相关，可通过微阵列或NGS检测
  • 倍体：DNA指数（DI）为1时可能与侵袭性疾病相关，可通过流式细胞术或NGS评估
• 靶向治疗相关标志物
  • ALK扩增及序列变异可预测复发/难治性患者对靶向药物的反应
• 检测方法选择
  • 若NGS可稳定评估拷贝数状态、覆盖ALK及其他神经母细胞瘤相关基因区域，推荐同时检测MYCN扩增、SCA及ALK变异
  • FISH及染色体微阵列可评估标准预后标志物，但无法检测ALK等基因的序列变异
• 胚系变异管理：检测发现可疑胚系变异时，可结合家族史、临床表现行 dedicated 胚系检测，建议遗传咨询师及分子实验室专业人员参与解读

影像学原则

一般原则

• 神经母细胞性肿瘤包括神经母细胞瘤、节细胞神经母细胞瘤、节细胞神经瘤，均起源于交感神经系统胚胎神经嵴，影像学表现相似
• 诊断通常结合患者年龄及影像学表现怀疑，初始检查组合依据症状及可疑病变部位选择
• 肿瘤局部侵袭表现：血管包绕、邻近软组织/器官（肾、肝）浸润、椎旁肿瘤可侵犯椎间孔及椎管硬膜外间隙；约50%患者初诊为局限/区域病变，35%存在区域淋巴结转移
• 采用国际神经母细胞瘤风险组分期系统（INRGSS）分期，疗效评估采用修订的国际神经母细胞瘤疗效标准，软组织病灶依据RECIST标准测量最长径

影像学目标

• 识别符合神经母细胞性肿瘤的特征
• 评估影像定义的危险因素（IDRFs），将肿瘤分为INRGSS L1或L2期
• 评估肿瘤切除的手术风险，明确区域及远处转移情况
• 支持治疗后疗效评估及疾病监测

常用影像学方法

• 超声：腹盆腔肿瘤的首选初筛检查，无辐射，但观察者间重复性低，对高钙化肿瘤评估有限；初筛后需行CT或MRI明确分期及制定治疗方案
• CT/MRI：均为软组织病变常规检查，CT扫描快、钙化检出率高、无需镇静；MRI评估脊髓侵犯更优、无电离辐射；椎旁肿瘤可同时行两种检查，均可显示原发灶及肝、淋巴结、骨、皮肤转移灶
• 核素显像
  • I-123间碘苄胍（MIBG）：为神经母细胞瘤尤其是转移灶的首选显像，90%的神经母细胞瘤可摄取MIBG；尽量在原发灶切除前完成；<6个月、局限性肾上腺肿瘤实性最长径≤3.1cm或囊性成分>25%且最长径≤5cm的患者无需行该检查；<2个月或体重<2.5kg的可疑肾上腺肿瘤患者可延迟检查
  • 除MIBG全身平面显像外，已知或可疑病变部位可行SPECT或SPECT/CT提高定位准确性，需按要求行甲状腺防护；采用半定量评分（北美常用改良Curie评分，欧洲常用SIOPEN评分）解读结果
  • MIBG无摄取或与解剖影像结果不匹配时，可行FDG-PET/CT或PET/MRI作为补充

影像定义的危险因素（IDRFs）

• 多体腔受累：同侧肿瘤延伸至2个体腔（颈-胸、胸-腹、腹-盆腔）
• 颈部：肿瘤包绕颈动脉、椎动脉、/或颈内静脉；延伸至颅底；压迫气管
• 颈胸交界：肿瘤包绕臂丛神经根、锁骨下血管、椎动脉、/或颈动脉；压迫气管
• 胸部：肿瘤包绕主动脉及/或主要分支；压迫气管及/或主支气管；下纵隔肿瘤侵犯T9-T12肋椎关节
• 胸腹交界：肿瘤包绕主动脉及/或腔静脉
• 腹盆腔：肿瘤侵犯肝门及/或肝十二指肠韧带；包绕肠系膜上动脉根部分支；包绕腹腔干及/或肠系膜上动脉起始部；侵犯单侧或双侧肾蒂；包绕主动脉及/或腔静脉；包绕髂血管；盆腔肿瘤跨越坐骨切迹
• 椎管内侵犯：>1/3椎管轴面受侵、髓周蛛网膜下腔不可见、脊髓信号异常
• 邻近器官浸润：侵犯心包、膈肌、肾、肝、胰十二指肠 block、肠系膜

风险分层

风险分类原则

• 风险分层基于以下治疗前预后因素：诊断时年龄、INRG分期、MYCN基因状态（是否扩增）、组织学类型（INPC的FH/UH）、是否存在SCA、倍体（二倍体/超二倍体）
• 各风险组预后：低危组5年无事件生存率（EFS）90.7%±1.0%，总生存率（OS）97.9%±0.5%；中危组5年EFS 85.1%±1.4%，OS 95.8%±0.8%；高危组5年EFS 51.2%±1.4%，OS 62.5%±1.3%

具体分层标准

• L1期
  • MYCN无扩增：任何年龄均为低危
  • MYCN扩增：完全切除为低危，未完全切除为高危
• L2期
  • MYCN无扩增：<18月龄为中危；18月龄-<5岁，有利组织学为中危，不利组织学为高危；≥5岁，INPC分化型为中危，未分化/分化差为高危
  • MYCN扩增：任何年龄均为高危
• M期
  • MYCN无扩增：<12月龄为中危；12-<18月龄，存在不利组织学、DI=1、片段染色体异常为高危，有利组织学、DI>1、无片段染色体异常为中危；≥18月龄为高危
  • MYCN扩增：≥12月龄为高危
• MS期
  • MYCN状态未知：<12月龄伴症状为中危
  • MYCN无扩增：<12月龄，存在不利组织学、DI=1、片段染色体异常为中危，无症状、有利组织学、DI>1、无片段染色体异常为低危；12-<18月龄，存在不利组织学、DI=1、片段染色体异常为高危，有利组织学、DI>1、无片段染色体异常为中危
  • MYCN扩增：<18月龄均为高危

备注

• DI信息缺失时基于其他可用因素分层，倍体可通过二代测序推断
• 症状明显（凝血功能障碍、impending器官衰竭、肝肿大导致呼吸衰竭等）无法活检的婴儿，可先启动中危治疗，症状缓解后活检再重新分层

低危疾病治疗

分层与初始治疗

• L1期：<6月龄孤立肾上腺肿块直径<5cm选择观察；其他患者行手术切除
• MS期：无症状且生物学特征有利者选择观察

术后评估与随访

• 术后1个月以上行基线影像学检查，后续行规范随访，临床适用时优先使用超声随访
• 切除不完全且检测到MYCN扩增者，按风险分层结果重新调整治疗方案

总体原则

• 低/中危患者生存率优异，现有研究倾向于对生物学特征良好的患者降阶梯治疗，维持疗效同时减少治疗相关毒性
• 除完全切除的INRG L1期患者外，其余患者若检测到MYCN扩增，需重新归为高危组；症状明显的INRG MS期婴儿若无法耐受活检，可先按中危治疗，待病情稳定活检明确MYCN扩增后调整为高危方案
• 低危INRG L1期肿瘤首选手术切除；<6个月、肾上腺实性肿瘤最大径≤3.1cm或囊性成分≥25%且最大径≤5cm的婴儿推荐观察；无症状、生物学特征良好的INRG MS期患者也首选观察

中危疾病治疗

总体原则

• 中危治疗采用中等强度多药化疗联合手术切除；可采用肿瘤体积或RECIST单径测量评估疗效，生物学特征良好的局限期患者目标为原发灶体积缩小≥50%，生物学特征不佳的局限期患者目标为缩小≥90%；未达目标者可多学科评估选择手术、追加化疗，或活检评估残留病灶分化程度后选择观察
• 儿童肿瘤协作组（COG）及欧洲国际儿童肿瘤学会神经母细胞瘤组（SIOPEN）方案均可选择，疗效相近

局限性中危疾病

• 生物学特征全部有利：2周期化疗，达PR及以上进入随访，未达PR经多学科讨论选择手术或追加化疗后进入随访
• 符合以下任意情况：<365天伴不利组织学+DI>1+无片段染色体异常、<365天伴有利组织学+DI=1+无片段染色体异常、<365天伴不利组织学+DI=1+无片段染色体异常、<365天伴有利组织学+DI>1+片段染色体异常、≥365天伴有利组织学+片段染色体异常：4周期化疗，达PR及以上进入随访，未达PR经多学科讨论选择手术或追加化疗后进入随访
• 符合以下任意情况：365-<547天伴不利组织学、<365天伴片段染色体异常（合并不利组织学或DI=1）：8周期化疗，肿瘤体积完全/接近完全缩小进入随访，未达目标经多学科讨论选择手术或追加化疗后进入随访

M期中危疾病

• <365天生物学特征全部有利：4周期化疗，原发灶达PR且非肝/非皮肤转移灶完全缓解进入随访，未达上述标准经多学科讨论选择手术或追加化疗后进入随访
• 符合以下任意情况：<365天伴≥1项不利生物学特征、365-<547天伴有利组织学+DI>1+无片段染色体异常：8周期化疗，原发灶体积完全/接近完全缩小且非肝/非皮肤转移灶完全缓解进入随访，未达上述标准经多学科讨论选择手术或追加化疗后进入随访

MS期中危疾病

• <3月龄伴进行性肝肿大或症状明显且生物学特征全部有利：2周期化疗，原发灶达PR、症状缓解、非肝/非皮肤转移灶消退进入随访，未达目标经多学科讨论选择追加治疗后进入随访
• 症状明显伴不利生物学特征：4周期化疗，症状缓解、原发灶达PR、转移灶完全缓解进入随访，未达目标经多学科讨论选择追加治疗后进入随访

通用注意事项

• 诊断时及治疗结束时需行听力评估和超声心动图检查
• 追加化疗可选择2-4周期，每2周期复查影像学；化疗后疾病稳定或轻微缩小可考虑手术；8周期化疗后肿瘤仍无法切除可考虑二线化疗
• 达治疗终点后行间碘苄胍扫描作为治疗结束评估的一部分
• 病情不稳定无法先行活检的婴儿可先启动化疗，待安全后再行活检
• 症状持续伴器官功能障碍、初始化疗反应不佳的患者可考虑放疗，需多学科讨论

化疗方案

• COG ANBL0531方案：卡铂、环磷酰胺、阿霉素、依托泊苷交替，共8周期，剂量按体重/体表面积调整，>12kg按体表面积给药，≤12kg按体重给药，可根据临床需求使用美司钠及右丙亚胺
• SIOPEN方案：卡铂/依托泊苷与环磷酰胺/阿霉素/长春新碱交替，周期数根据患者亚组调整，剂量按体重/体表面积调整
• 初治化疗未达满意疗效、残留未分化活性肿瘤者，可考虑后续线化疗

高危疾病治疗

总体概述

• 新确诊患者5年无事件生存率约51%，治疗分为诱导、巩固、巩固后三个阶段，鼓励参与临床试验

诱导治疗

治疗目标

• 降低肿瘤负荷，达到最佳治疗反应，同时采集自体外周血干细胞用于后续治疗
• 完成原发肿瘤及区域淋巴结切除，优先选择化疗几周期后手术，手术目标为大体全切（切除>90%或完整切除肉眼可见肿瘤），若会损伤重要器官、神经、血管则选择次全切除，无需追求阴性切缘

推荐方案

• 优先选择ANBL12P1或ANBL1531的5周期方案，ANBL0532的6周期方案为可接受选项，其他达到相似诱导末反应率的方案也可考虑
• 不推荐在临床试验外早期加用ALK抑制剂、I-131 MIBG、抗GD2单抗
• 具体化疗方案
  • 周期1、2：拓扑替康1.2mg/m²/天，第1-5天+环磷酰胺400mg/m²/天，第1-5天
  • 周期3：顺铂50mg/m²/天，第1-4天+依托泊苷200mg/m²/天，第1-3天
  • 周期4：长春新碱（按年龄、体重、体表面积给药），第1-3天+多柔比星25mg/m²/天，第1-3天+环磷酰胺2100mg/m²/天，第1-2天
  • 周期5：顺铂50mg/m²/天，第1-4天+依托泊苷200mg/m²/天，第1-3天
  • 周期6（仅用于ANBL0532方案）：长春新碱（按年龄、体重、体表面积给药），第1-3天+多柔比星25mg/m²/天，第1-3天+环磷酰胺2100mg/m²/天，第1-2天
  • 右雷佐生可按需使用；美司钠周期1、2按需使用，周期4、6必须使用

诱导末评估与后续处理

• 需完成全面疾病评估，根据反应分层处理
• 达到部分缓解及以上：进入巩固治疗，也可根据情况选择桥接治疗提升反应
• 疾病进展：不推荐进入巩固治疗，选择抗GD2单抗联合化疗的 chemoimmunotherapy 方案或参加复发相关临床试验
• 微小缓解或疾病稳定：个体化决策，未进入巩固治疗者推荐抗GD2单抗联合化疗方案或参加难治性疾病临床试验，对桥接治疗达到完全缓解者可考虑进入巩固治疗
• 桥接治疗可选方案
  • ANBL1221方案：替莫唑胺100mg/m²/天口服第1-5天+伊立替康50mg/m²/天静脉第1-5天+达妥昔单抗17.5mg/m²/天静脉第2-5天+沙格司亭250μg/m²/天下皮下第6-12天，21天1周期
  • 伊立替康+沙格司亭+替莫唑胺+那昔妥单抗方案：替莫唑胺150mg/m²/天口服第1-5天+伊立替康50mg/m²/天静脉第1-5天+那昔妥单抗2.25mg/kg/天静脉第2、4、9、11天+沙格司亭250μg/m²/天下皮下第6-10天，4周1周期

巩固治疗

标准方案构成

• 大剂量化疗联合自体干细胞解救+原发部位放疗，北美地区常规对诱导末残留转移灶放疗

大剂量化疗联合自体干细胞解救方案

• 大多数患者优先推荐串联移植：先予噻替哌300mg/m²/天第-7至-5天+环磷酰胺1500mg/m²/天第-5至-2天，6-10周器官功能恢复后予卡铂（按年龄、体表面积、肾小球滤过率给药）第-7至-4天+依托泊苷300mg/m²/天（肾小球滤过率≥100mL/min/1.73m²时）第-7至-4天+美法仑60mg/m²/天第-7至-5天
• 以下两类患者可选择单次移植：①L2期、确诊年龄≥18个月、组织学预后不良、MYCN无扩增；②M期、确诊年龄12~<18个月、MYCN无扩增，合并组织学预后不良、DNA二倍体、节段性染色体异常中任意一项
• 单次移植可选方案
  • 方案1：卡铂（按体重、体表面积、肾小球滤过率给药）第-7至-4天+依托泊苷338mg/m²/天第-7至-4天+美法仑70mg/m²/天第-7至-5天
  • 方案2：白消安（按年龄、体重给药，根据药代动力学调整剂量）第-6至-3天+美法仑140mg/m²/天第-1天，适用于有串联移植禁忌的患者

放疗方案

• 原发部位推荐剂量21.6Gy，不推荐扩大放疗野至未受累淋巴结，不推荐对肉眼残留病灶追加放疗剂量
• 诱导末残留转移灶推荐放疗，无法用外照射覆盖的部位除外，移植后恢复、放疗前可按需复查影像辅助决策

巩固后治疗

标准方案

• 优先选择异维A酸+沙格司亭+达妥昔单抗方案，共6个28天周期，不再常规加用白介素-2
• 具体给药：第1-14天予沙格司亭250μg/m²/天下皮下，第4-7天予达妥昔单抗17.5mg/m²/天静脉，第11-24天予异维A酸80mg/m²/次每日两次口服，第6周期仅用异维A酸
• 欧洲常用方案为达妥昔单抗β联合异维A酸，无需加用沙格司亭

维持治疗

• 适用人群：抗GD2免疫治疗完成后达到部分缓解及以上、处于缓解期的患者
• 推荐药物：依氟鸟氨酸，用药最长2年，每3个月复查体表面积调整剂量
  • 体表面积>1.5m²：768mg口服每日两次
  • 体表面积0.75~1.5m²：576mg口服每日两次
  • 体表面积0.5~<0.75m²：384mg口服每日两次
  • 体表面积0.25~<0.5m²：192mg口服每日两次

治疗期间评估

疾病评估

• 治疗前完成初始分期评估，术前完成原发部位解剖影像（CT/MRI）检查
• 诱导末、巩固后治疗开始前、治疗结束时需完成全面评估：原发部位解剖影像、I-123 MIBG扫描（MIBG不摄取者行FDG-PET）、双侧骨髓穿刺+活检
• 诱导末MIBG摄取残留病灶>5处者，大剂量化疗联合自体干细胞解救恢复后需复查I-123 MIBG扫描，辅助确定放疗的转移灶
• 巩固后治疗半程需复查I-123 MIBG扫描（MIBG不摄取者行FDG-PET），巩固后治疗开始时发现残留病灶者加做解剖影像和骨髓评估

器官功能评估

• 常规监测血常规、生化、尿常规
• 巩固治疗前需完善肾功能评估（包括核素法检测肾小球滤过率）
• 定期监测心功能（心电图、超声心动图）、听力（听力测试或脑干听觉诱发电位）

特殊人群治疗

• 青少年及成人高危神经母细胞瘤患者，整体遵循上述治疗原则，可根据合并症、治疗耐受性个体化调整方案

复发/难治性疾病治疗

• 治疗选择需个体化，参考因素包括复发时间、疾病范围、复发时MIBG摄取情况、既往治疗及相关毒性、器官功能、疾病分子特征，鼓励参与临床试验
• 一线推荐抗GD2单抗联合化疗，常用方案为伊立替康+替莫唑胺+抗GD2单抗，客观缓解率约40%，其他含喜树碱、烷化剂的化疗方案联合抗GD2单抗也可选择
• 那昔妥单抗获批用于>1岁儿童及成人，复发/难治性病灶仅位于骨或骨髓、既往治疗达到部分缓解、微小缓解或疾病稳定的患者
• 不适合GD2靶向治疗者，可考虑I-131 MIBG治疗
• 推荐复发时重新行生物标志物检测，存在ALK基因异常者可选择ALK抑制剂，其他靶向药物可在临床试验中选择
• 局部复发可按需选择外照射放疗或手术治疗
• 二次及以上复发者，若既往对GD2单抗联合化疗有反应，可考虑再次使用该方案

手术原则

术前评估

• 采用CT或MRI评估原发肿瘤可切除性，评估影像学定义的危险因素（IDRFs）
• 由外科、影像科、肿瘤科、放疗科、病理科、营养科等多学科讨论手术风险获益与最佳时机（确诊时或新辅助化疗后）
• 不适合 upfront 切除者，需行活检获取足够组织用于诊断和风险分层

手术总则

• 明确神经母细胞瘤异质性，以此决定手术时机和切除范围
• 中危患者多采用手术联合化疗，若手术并发症风险较高，先予新辅助化疗降低手术风险
• 高危患者几乎均需在切除前予新辅助化疗
• 所有风险组手术均需限制并发症、避免切除重要结构、保留器官功能

肿瘤活检原则

• 适应证：确诊时无法或不推荐切除者，转移性疾病患者，L2期肿瘤患者
• 切开活检：开放或腔镜下获取>1cm³新鲜存活组织
• 核心穿刺活检：外科或介入放射科医师操作，至少获取10条组织以满足生物标志物检测需求
• 活检时建议病理科现场评估组织活性及诊断价值

不同风险组手术策略

• 低危
  • INRG L1期肿瘤常可通过手术切除治愈，若 upfront 手术可避免化疗且并发症极小，可行切除术
  • 符合指征的婴儿可仅观察，无需活检或切除
• 中危
  • 是否行 upfront 切除需结合IDRFs存在情况及风险因素分析，手术并发症风险较高者考虑新辅助化疗
  • 初始系统治疗后可尝试大体全切除，优先保留重要结构和器官功能，未达完全缓解也是可接受的治疗终点
  • 手术时机根据初始治疗反应和后续手术风险评估决定
• 高危
  • 手术通常在诱导治疗完成前进行，多周期化疗后延长术前治疗难以进一步降低手术风险
  • 优先行原发肿瘤大体全切除，若残留病灶粘连重要结构，切除会导致并发症、器官功能障碍、延误术后系统治疗，可保留残留病灶
  • 不推荐切除邻近器官（肾、胰腺、肠道、神经血管结构），肿瘤直接浸润邻近器官时可遗留肿瘤，避免切缘阴性为目标的过度切除
  • 尽量避免肾切除术，减少治疗相关肾毒性对后续治疗的限制
  • 血管包绕的肿瘤需分离并保护大血管，可沿血管外膜剥离肿瘤，无需整块切除，可分块切除
  • 可切除与原发肿瘤粘连/相邻的淋巴结，不增加并发症风险为前提，无需切除远处淋巴结
• INRG MS期婴儿特殊注意事项
  • 手术主要作用为安全前提下活检原发或转移灶，用于组织学和生物学检测
  • <3月龄伴巨肝伴/不伴凝血病的患儿手术并发症风险高，必要时先予系统治疗，待安全后再行活检
  • 合并腹腔间隔室综合征、严重呼吸衰竭或肝肿大导致危及生命的症状时，可考虑开腹放置临时关腹装置缓解腹腔压力

不同部位手术管理

• 颈及颈胸段肿瘤
  • 评估椎动脉、颈动脉、颈静脉、锁骨下血管、臂丛神经根包绕情况，及肿瘤是否跨中线或侵及颅底，术中注意识别和保护上述结构
  • 麻醉前通过症状或影像学评估是否存在气管压迫
  • 肿瘤侵及胸腔时，可考虑颈胸联合切口或胸骨正中切口加颈部延伸切口
  • 术中注意保护迷走神经、臂丛、膈神经等重要神经，可考虑术中神经监测，术前与麻醉科沟通神经肌肉阻滞剂使用方案
  • 术前向患者/家属告知术后霍纳综合征风险
  • 无需行完整的颈部分区淋巴结清扫
• 胸腔内肿瘤
  • 评估肿瘤是否包绕胸主动脉、腔静脉等大血管
  • 麻醉前通过症状或影像学评估是否存在气管压迫
  • 大肿瘤或累及重要结构者通常采用开胸切口，部分选择性病灶可考虑胸腔镜入路
  • 喉返神经、膈神经、迷走神经附近避免过度切除、牵拉或使用单极电刀
  • 术前根据肿瘤位置或症状行脊柱MRI评估是否侵及椎间孔，避免靠近脊神经根的剥离，该部位可残留肿瘤避免神经损伤，已知椎管内侵犯者需多学科讨论
  • 术前评估胸段脊髓供血动脉（包括Adamkiewicz动脉），尽量保留，必要时可残留部分肿瘤
  • 仔细操作减少胸导管损伤，可见淋巴管需封闭或结扎，术毕常规检查是否存在淋巴漏
• 腹/肾上腺/腹膜后/盆腔肿瘤
  • 评估肿瘤是否浸润肝门、肝十二指肠韧带，或包绕肠系膜动脉、腹腔干、主动脉、腔静脉、髂血管，手术不能损伤大血管或增加肠缺血风险，必要时需近端和远端血管控制
  • 评估肿瘤是否浸润肾蒂，避免肾切除术
  • 注意保护与肿瘤粘连的输尿管，避免损伤
  • 盆腔肿瘤术前行MRI评估神经根和骶骨受累情况，可考虑神经监测
  • 根据肿瘤位置及与周围结构关系（如IDRFs）可考虑腹腔镜入路
• 椎旁肿瘤
  • 术前行详细神经系统检查并记录 deficits，完善脊柱MRI
  • 紧急多学科评估，优先考虑快速启动化疗，确诊时极少需要椎板切除术
  • 系统治疗后出现进展性神经症状或急性恶化，需紧急多学科重新评估

手术并发症管理

• 术中并发症与肿瘤部位相关
• 浸润性肿瘤出血风险高，术前充分规划，必要时术中请血管外科会诊，重要血管损伤需及时修补或移植重建血流
• 神经损伤可请相关专科会诊一期修复
• 若过度切除有重大损伤风险，可保留少量粘连于重要结构的残留肿瘤，手术记录需明确记录切除范围评估

放射治疗原则

适用人群

• 几乎所有高危神经母细胞瘤患者适用
• 非高危患者仅极少数情况适用，如MS期伴持续器官功能不全、初始化疗应答不佳，需多学科讨论
• 放疗常规于大剂量化疗联合干细胞解救后开展，紧急情况可提前
• 可选用调强放疗或质子治疗降低不良反应风险

照射部位选择

• 原发灶需常规照射
• 转移灶仅在诱导化疗后考虑有活性肿瘤时照射，即MIBG/FDG-PET浓聚和/或残留软组织肿块>1cm³，需与原发灶同期照射

模拟定位要求

• 仰卧位，适当固定后行CT模拟定位
• 受呼吸运动影响的靶区推荐行4D-CT定位
• 椎旁病灶可考虑加做MRI模拟定位

靶区定义

• 原发灶
  • 大体肿瘤体积（GTV）：包含术后瘤床、术后残留病灶、初始受累区域淋巴结，诱导化疗后术前影像与手术结果结合勾画；诱导化疗前已切除原发灶者基于诊断时肿瘤体积勾画
  • 临床靶体积（CTV）：GTV外扩1cm，不超过解剖边界
  • 受呼吸运动影响的肿瘤需基于4D-CT勾画内靶体积（ITV）
  • 计划靶体积（PTV）：CTV外扩0.3-0.5cm，根据机构标准、固定方式、验证影像 modality调整
• 转移灶
  • 转移灶GTV（mGTV）：基于诱导化疗后肿瘤体积勾画
  • 转移灶CTV（mCTV）：mGTV外扩1cm，不超过解剖边界
  • 转移灶PTV（mPTV）：mCTV外扩0.3-0.5cm，根据机构标准、固定方式、验证影像 modality调整

放疗剂量

• 原发灶及受累区域淋巴结：21.6Gy，1.8Gy/次
• 诱导化疗后考虑有活性的转移灶：21.6Gy，1.8Gy/次
• 紧急放疗：4.5Gy，1.5Gy/次，适用于肝肿大导致呼吸窘迫、眶/视路病变威胁视力的情况

危及器官剂量限制

• 对侧肾脏：V₁₈Gy<25%，平均剂量≤14.4Gy
• 同侧肾脏：平均剂量≤18Gy，V₁₄.₄Gy<100%，V₁₈Gy<75%
• 肝脏：平均剂量<18Gy
• 椎体（PTV累及椎体时）：至少18Gy覆盖椎体，预防不对称生长
• 双侧肺：V₂₀Gy<30%；同侧肺V₂₀Gy<30%，对侧肺V₂₀Gy<10%

疗效评估

总体评估原则

• 评估依据：RECIST标准+功能影像学（MIBG或FDG-PET，后者用于MIBG非嗜碘性肿瘤）
• 尿儿茶酚胺水平不影响疗效评估
• ⁹⁹ᵐTc骨扫描不用于疗效评估
• 新型放射性示踪剂暂不纳入INRC评估体系

原发灶评估

• 完全缓解（CR）：原发部位残留软组织<10mm，且原发部位MIBG或FDG-PET摄取完全消失
• 部分缓解（PR）：原发灶最长径缩小≥30%，且原发部位MIBG或FDG-PET摄取稳定、改善或消失
• 疾病稳定（SD）：原发灶未达到PR缩小标准，也未达到PD进展标准
• 疾病进展（PD）：以研究中最小最长径为参考（基线为最小者则参考基线），最长径增加>20%且绝对值增加≥5mm；仅MIBG/PET摄取波动不足以诊断PD

转移骨/软组织评估（RECIST/改良Curie或SIOPEN评分）

• 完全缓解（CR）：非原发靶病灶/非靶病灶长径<10mm，靶淋巴结短径<10mm，非原发病灶MIBG/FDG-PET摄取完全消失
• 部分缓解（PR）：非原发靶病灶长径总和较基线下降≥30%，非靶病灶稳定或缩小，无新发病灶，MIBG绝对骨评分下降≥50%或FDG-PET浓聚骨病灶数量减少≥50%
• 疾病稳定（SD）：非原发病灶既未达PR退缩标准也未达PD进展标准
• 疾病进展（PD）：出现新的MIBG/FDG-PET浓聚软组织/骨病灶，或新发病灶活检证实为神经母细胞瘤/节细胞神经母细胞瘤，或靶软组织病灶长径总和较研究中最小值增加>20%且绝对增加≥5mm，或MIBG相对骨评分≥1.2

骨髓评估（INRC/Burchill标准）

• 完全缓解（CR）：复查骨髓无肿瘤浸润
• 微小残留病（MD）：复查骨髓肿瘤浸润>0%且≤5%
• 疾病稳定（SD）：复查骨髓肿瘤浸润>5%，未达CR、MD或PD标准
• 疾病进展（PD）：原无浸润的骨髓复查浸润>5%，或原有浸润的骨髓浸润量增加>2倍且>20%

总体疗效评估

• 完全缓解：所有评估组分均达CR
• 部分缓解：至少1个组分达PR，其余组分达CR、骨髓MD、PR或基线无受累
• 轻微缓解：至少1个组分达PR或CR，其余至少1个组分SD，无PD组分
• 疾病稳定：1个组分SD，其余组分不优于SD或基线无受累，无PD组分
• 疾病进展：任意组分达PD

治疗后疾病监测/随访

低危组

• 仅观察者无需随访检查
• 手术切除者
  • 体格检查：第1年每3个月1次，第2年每6个月1次，第3年每6-12个月1次，之后根据临床需求安排
  • 实验室检查：若诊断时尿儿茶酚胺升高，随访可考虑检测尿儿茶酚胺（新版INRC未常规纳入，结果仅作参考）
  • 影像学：原发部位超声，第1年每3个月1次，第2-3年每6-12个月1次，之后根据临床需求安排；根据肿瘤部位必要时行横断面影像学检查

中危组

• 体格检查：第1年每3个月1次，第2年每6个月1次，第3-5年每年1次；根据耳毒性药物暴露程度考虑听力评估
• 实验室检查
  • 诊断时尿儿茶酚胺升高者，随访可考虑检测尿儿茶酚胺
  • 诊断时骨髓受累者，行血常规+分类，与影像学检查同步
  • 肌酐：第1年每6个月1次，第2-3年每年1次，之后根据临床需求安排
  • 甲状腺功能（TSH异常时加游离T4）：每年1次至第3年，之后根据临床需求安排
• 影像学
  • 原发部位CT/MRI：第1年每3个月1次，第2年每6个月1次，第3年每年1次，之后根据临床需求安排
  • MIBG嗜碘性的INRG M期患者，诊断和治疗结束时MIBG扫描阳性者，每3-6个月1次至第1年，第2-3年每年1次，直至扫描阴性或治疗结束满36个月，之后根据临床需求安排
  • MIBG非嗜碘性肿瘤，诊断和治疗结束时FDG-PET阳性者，每3-6个月1次至第1年，第2-3年每年1次，直至扫描阴性或治疗结束满36个月，之后根据临床需求安排

高危组

• 体格检查：第1年每3个月1次，第2-5年每6个月1次，持续监测生长参数
• 实验室检查
  • 诊断时尿儿茶酚胺升高者，随访可考虑检测尿儿茶酚胺
  • 血常规+分类，与影像学检查同步
  • 电解质（钙、磷、镁）、肌酐、ALT、胆红素：第1年每3个月1次，第2-3年每6个月1次，第4-5年每年1次
  • 甲状腺功能（TSH异常时加游离T4）：第1-2年每6个月1次，第3-5年每年1次
  • 糖化血红蛋白、铁蛋白、生殖相关实验室检查根据临床需求安排
  • 听力评估：第1-5年每年1次，之后根据临床需求安排
  • 超声心动图：治疗结束时正常者，根据蒽环类总剂量和心脏相关放疗剂量每2-5年1次
  • 肺功能检查根据临床需求安排
• 影像学
  • 原发部位CT/MRI：第1年每3-6个月1次，第2年每6个月1次，第3年每年1次，之后根据临床需求安排
  • MIBG嗜碘性肿瘤：第1年每3-6个月1次，第2年每6个月1次，第3年每年1次，之后根据临床需求安排
  • MIBG非嗜碘性肿瘤：第1年每3-6个月1次，第2年每6个月1次，第3年每年1次，之后根据临床需求安排
• 双侧骨髓穿刺+活检：治疗结束时阴性者仅在临床有指征时检查

远期不良反应监测

总体原则

• 需根据患者诊断年龄、接受的治疗方案制定个体化生存照护计划
• 参考COG生存指南开展甲状腺、心脏、肺、肾、骨、生殖健康、第二肿瘤等相关筛查

高危患者监测

• 高发远期不良反应：听力损伤、内分泌缺陷、生长障碍、慢性肾病、生育力受损、心脏毒性、神经认知损伤、慢性肺病、第二恶性肿瘤
• 需重点筛查铂类及依氟鸟氨酸相关感音神经性听力损失，听力异常者需转诊耳鼻喉/ audiology团队调整随访频率
• 化疗前建议转诊生育专家讨论生育力保存方案

非高危患者监测

• 接受化疗的非高危患者化疗累积剂量更低、放疗少，远期毒性风险较低，但因化疗暴露差异大需个体化评估

副肿瘤综合征管理

血管活性肠肽瘤（VIPoma）综合征

• 发病率<1%，由肿瘤分泌VIP导致
• 诊断：血VIP升高，常伴低钾
• 症状：慢性水样泻、体重下降、电解质紊乱
• 治疗：补液补电解质等支持治疗，可行手术切除，无法切除者按风险分层给予抗肿瘤治疗，治疗有效后症状多可缓解

opsoclonus-肌阵挛-共济失调综合征（OMAS）

• 发病率2%，为针对小脑/脑干的自身免疫反应导致
• 诊断：临床诊断为主，可伴抗Hu/ANNA1抗体阳性，脑脊液可出现细胞增多、寡克隆带升高、新蝶呤升高、B细胞升高
• 症状：不规则多方向眼球运动、肢体肌阵挛、共济失调、情绪行为异常（如易激惹）
• 治疗：紧急转诊神经科，抗肿瘤治疗基础上加用免疫调节剂，可选激素、静脉丙种球蛋白、利妥昔单抗，按风险分层治疗神经母细胞瘤，早期干预可改善预后；需长期康复、神经心理随访，神经症状常持续存在

Lambert-Eaton肌无力综合征

• 罕见，为针对神经肌肉接头钙通道的自身免疫反应导致
• 诊断：临床诊断
• 症状：近端下肢无力、反射消失、自主神经功能异常
• 治疗：支持治疗，按风险分层给予神经母细胞瘤定向治疗